从君实生物被监管事件看创新药的投资真得谨慎

 月舞寒殇     

君实生物是国内的创新药龙头企业,2020年7月登陆科创板,与百济神州、信达生物、恒瑞医药并称为国内创新药四大龙头公司。但其收入2019年尚未超过10亿元,与恒瑞医药的体量差距颇大。


关于兽爷文章里提及的那些利益关系,我们没有更多的信息,尚无法做出判断。但是君实所从事的创新药行业,却一直以研发周期长、投资金额高、风险大著称。而且创新药产品技术壁垒高,上市过程受监管的严格审批、不确定性大,因而给投资者带来了极大的难度。


尤其是本次的君实事件,更让我们对投资创新药添了几分担忧。


为什么要投资创新药?创新药企业该如何投资?接下来,我们就来聊聊创新药投资的机遇与风险。


1.创新药投资,前景看好


创新药领域是高投入、高回报的行业,投资金额大、投资周期长、风险高。以美国为例,一款新药的研发周期通常需要十年,投入资金超过10亿美金。随着新药开发难度的增加,投资金额和研发周期逐步增加,但上市后单品种的回报也十分惊人。


2018年全球销量排名第一的药物是Abbive公司的Humria(修美乐),当年销售额达到199.36亿美元。创新药巨大的盈利空间吸引了众多的参与者。


对国内药企来说,新药开发面临着诸多壁垒。新药开发的资金投入超出了绝大多数企业的销售收入,资金壁垒成为重要因素。而且国内企业从事新药研发的时间还比较短,有新药研发经验的人才也比较缺乏。

从君实生物被监管事件看创新药的投资真得谨慎


资金壁垒、技术壁垒和创新药的人才缺乏成为国内企业从事创新药开发的主要限制因素。


政策利好,创新药企业迎来春天


2015年以来国内药品监管政策发生重大变化,药审改革、国家医保谈判常态化等政策为创新药行业创造了空前的发展机遇。与此同时,国家在大刀阔斧的加速我国药品市场的供给侧改革,医保基金“腾笼换鸟”,由仿制药向创新药倾斜,创新药企开始受益。


2017年9月,港交所允许尚未盈利和未有收入的生物科技公司上市,资本的退出节点大大提前,市场关注度空前提升。


2019年3月,上交所发布实施《上海证券交易所科创板股票上市规则》,按照标准五的规定,“预计市值不低于人民币40亿元,主要业务或产品市场空间大,目前已取得阶段性成果,医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验”的企业可以在科创板上市,创新药投资者在境内的退出通道也变得畅通。


2.创新药投资不确定性高,难度极大

从君实生物被监管事件看创新药的投资真得谨慎


与医疗器械企业迭代式开发、收入平稳增长的模式不同,创新药企业单品价值量大,因而产品一旦获批,收入将迅速放大。


尤其是早期企业,初期往往没有收入,需要依靠投资者的融资进行后续开发,而一旦产品获批上市,收入就会迅速增加。从其营业收入的表现来看,往往呈现爆发式增长。


从资本市场表现来看,小型创新药企业的波动往往很大。好的临床数据公布能让企业一夜之间股价增长几倍,相反也可能在一夜之间大幅下跌,这种状况在纳斯达克市场屡屡出现,其结果又很难在披露前预测,这也给投资机构带来了巨大的考验。


比如2020年5月6日,纳斯达克上市公司Macrogenics(MGNX)提前披露了公司早期管线的临床数据,导致公司股价大涨230%。而内克塔疗法(NKTR)的在研产品NKTR214临床数据的下滑使得公司的市值当天下跌了近30%。


妙投投研组认为创新药的投资难点主要来源于以下三个因素:


首先,目前的创新药企业管线大部分都处于早期研究阶段,需要依靠投资者持续融资才能进行后续临床试验,而投资者的预期与最终现实之间的差距往往成了股价暴涨暴跌的催化剂。


其次,大部分的创新药企业研发管线比较少,甚至只有一个产品,因而其风险非常集中,一旦成功,公司的价值会随之爆发,倘若失败,公司的价值也就所剩无几。


最后,产品商业化的进程充满不确定性,临床的进度、竞争对手的情况、新出现的技术以及药监部门的审批都使得结果难以预测,这也成了股价波动的重要因素。


创新药企业多数处于生命周期的早期阶段、研发管线单一、商业化进程充满不确定性给创新药投资带来了极大的困难。


对比国内四大创新药龙头,只有恒瑞医药能依靠企业自身盈利实现创新药的持续开发,其他三家都需要依靠资本市场的持续融资。比如百济神州,就获得了高瓴资本八轮的连续投资。对资本市场融资过度依赖的企业,当公司产品不如市场预期时,往往会出现股价大幅下跌。


此外,各大创新药企业的产品线丰富程度差距巨大。恒瑞医药目前有肿瘤、麻醉、造影剂及其他类四条产线,是国内创新药数量最多的企业。而君实生物目前只有一款PD-1产品,对单一产品依赖大,风险高。


2016/2017/2018三年,君实生物基本没有收入,而随着研发投入的增加,亏损额逐步增大。2019年2月公司的特瑞普利单抗注射液(商品名:拓益)上市,当年的销售收入增长到7.75亿元,亏损势头得以遏制。


为了应对创新药投资的难题,投资机构普遍采取两种策略,一是分散投资,对某些重点领域有成长潜力的公司进行分散投资,以降低商业开发不确定性带来的风险;二是投资产品线丰富、研发实力强、在研管线多的企业。


从兽爷事件对君实生物的冲击来看,后一种企业抵御风险的能力更高。


虽然当下创新药的投融资环境处于前所未有的“甜蜜时期”,但是资本的支持也助推了创新药行业泡沫的形成。许多没有产品、甚至没有商业化经验的创新药团队,都能获得高额的融资,资本对创新药领域的追捧可见一斑。


此外,创新药企业的创新能力不足,过多企业追逐同一靶点的情况非常明显。比如君实生物的PD-1产品,国内布局的企业超过70家,竞争异常激烈。


当下,随着新一轮国家医保谈判时间临近,明星抗癌药PD-1备受瞩目。去年只有信达生物一家的产品以64%的降幅谈判成功,市场预计,今年各家企业的厮杀将会更加激烈。而降价则成为进入医保目录的唯一入场券。


这个冬天对于君实来说,并不好过。


什么是创新药?


在国际上,创新药一般指新的化学实体或者生物制品中新的物质。就国内而言,创新药是指在境内外均未上市的、含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物,且具有临床价值的药品。


创新药产业链分析


创新药行业产业链主要由上游创新药医药原材料生产商、中游创新药生产及销售企业、下游医疗机构等创新药销售终端组成。如下图所示:


产业链组成成份:


上游:


(1)外资龙头企业如勃林格殷格翰等,该类企业拥有强大的资金实力及研发能力,掌握尖端创新药原材料配方,拥有多项专利,是多种创新药原材料的重要来源,在创新药产业链上游拥有绝对的话语权。


(2)本土大型企业:①以药明康德等企业为代表,该类企业不仅提供原材料而且还提供医药外包服务,该类企业对中游的议价能力较强;②以正大天晴等企业为代表,该类企业作为中游企业的同时,也涉及上游业务,该类企业研发投入相对较高。


(3)本土中小型企业,该类企业数量较多,仅生产细胞株、血清、培养基等单一的创新药所需原材料,同质化严重,研发成本占营收比例不高,盈利能力普遍较低,对中游的议价能力不强。


其中外资龙头企业与本土大型企业占据了上游80%以上的市场份额,余下的市场份额由本土中小型企业占据。


上游的原材料成本占据中游创新药生产成本的10%-20%。


中游:


(1)外资龙头企业如强生、辉瑞等,该类企业拥有强大的资金实力及研发能力,研发投入大多占营收20%以上。


(2)本土大型企业如恒瑞医药等,该类企业之前多为仿制药生产企业,后经历转型,自主研发创新药,目前已积累丰富的研发和生产经验。


(3)本土中小型企业,由于创新药行业进入门槛高,因此中小型企业数量并不多,该类企业主要借力于国家对创新药的支持政策而生,研发能力、盈利能力都相对较弱。


下游:


(1)公立医疗机构,一、二线城市的公立医疗机构为创新药最主要的销售终端。


(2)民营医疗机构,随着利好政策的推出迎来黄金发展期,在下游扮演着愈发重要的角色。

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(3)零售药店,“医药分开”、“药品零加成”、“两票制”改革等多项政策的实施推动零售药店加速发展。此外,医院处方外流促进了新型零售药店(如DTP药房)逐渐成为创新药品流通的重要渠道。


创新药行业的特点


我们认为创新药行业主要有研发周期长、投入较大的特点。一般情况下,创新药从研发至上市需要花费十年左右时间,主要经历:(1)临床前研究阶段(2-3年);(2)临床前实验阶段(2-4年);(3)临床试验阶段(3-7年);(4)创新药上市审批阶段(约为6个月);(5)上市后监测等五个阶段。


在此过程中,创新药企业需要投入大量的人力、物力成本。这样的特性造就了创新药行业龙头企业竞争优势显著的特征。


就投资属性而言,创新药产业投资高风险与高收益并存。其主要原因在于创新药企业的市场表现与其新药研发进度高度相关。以美股Loxo为例,该公司于2014年上市,主要研发可治疗肿瘤的新药拉罗替尼,上市初期市值仅为2亿美金左右,2019年以来宣布以80亿美元的价格收购这家公司,6年时间市值暴涨40多倍。


海外创新药行业发展经验


他山之石,可以攻玉。我们在研究国内创新药行业之前,先来参考海外创新药发展路径。由于各个国家在人口结构、技术积累、市场规模上千差万别,因此创新药的发展也是不尽相同。从发展轨迹来看,我国当前医药行业变迁和日本上世纪末的情况类似:首先是人口结构方面,日本老年人口从1980年的不足9%在15年时间内飙升至1995年的15%,目前我国人口老龄化率已逼近日本当时的水平;其次是医保制度,日本与我国实行的都是全民医保制度,因此日本当时也面临着如今我国面临的人口老龄化带来的医保费用压力;此外日本和中国在医药方面政策同样经历了以药养医、医保介入、药价改革、仿制药再评价、目录调整等阶段。综合考虑老龄化情况、医保体系、市场结构、研发水平、社会文化等方面,总体而言,我们认为中日两国医药行业发展轨迹高度相似,前后进程相差约20年,为此我们参照日本创新药企业的崛起和现状,来为研究我国创新药未来的发展提供参考。

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日本经济在战后美国扶持下得到飞速发展,财政充盈,并在20世纪70年代基本实现了全民医保,医疗费用支出不断增加。20世纪90年代开始,日本经济增速开始步入下行,随后日本人口结构出现老龄化,医保费用支出的压力逐步加重,社会保障制度受到威胁。因此,厚生劳动省开始通过多途径开始削减医疗支出:


(1)80年代开始,定期调整医保目录药品价格,减少医疗支出。由于日本几乎所有的药品都列入了医保目录,因此政府对于药品价格具有一定的定价权。据统计,从1980年开始,日本药价平均每年下降约4%至10%。


(2)国家扶持国产药企进行药品国产化替代。由于早期研发实力有限,日本药品以进口为主,价格较高,为此政府通过了“保姆政策”支持日本药企研发生产“本土化”品种,推动日本药企竞争Me-Too,提高原研药的替代率,降低日本医药市场的药价水平,也在此过程中提高了药企的研发实力,缩短了与欧美之间的差距。


(3)推行仿制药再评价,与中国一致性评价相似,日本从1997年启动,2007年完成再评价体系,通过政府背书保障仿制药在安全性和有效性上与原研一致,消除医生和患者顾虑。该政策亦使得大量中小规模药企生存空间压缩,医药企业数量锐减,仿制药市场向头部集中。仿制药品降价叠加当时日本经济步入衰退期,药企想要生存,则必须寻求新的利润增长点,纷纷开始转型研发创新发展。日本通过税收优惠,引流外资,降低贸易壁垒,鼓励创新发展,加速审批效率,支持国产创新药走出海外等方式,为药企打开了研发创新的黄金期。2018年,日本制药市场规模约867亿美元,排全球第四。日本2018年仿制/首仿药占所有处方药数量占90%,而创新原研药占10%,但以销售额计算,仿制药占比仅为25%,原研药占比达75%,创新药的价格接近仿制药的30倍。


相对日本而言,我国医药结构调整节奏更紧凑,政策执行从研发、生产、销售及税负等多方面往创新药方向倾斜,同时吸引大量早期远赴海外的医药人才返华创业,利好中国创新药发展的大环境已成气候,掀起了创新药研发的热潮。2018年,中国仿制药占比约63%,远高于日本同期24%,美国12%。假定中国医药2024年5%的增速到2029年,仿制药占比逐年降低至2029年的20%,保守预测中国创新药近十年可维持15%以上的增长。

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国内创新药行业发展现状


早年受限于技术、市场、人才、政策等各种因素,国内药企大多以生产仿制药为主,药企依靠仿制或首仿ME-TOO进行发展,研发意识与创新能力淡薄。从新中国成立至2008年,国内一类上市新药仅有5个。2008年以后国家出台了一系列政策如加强临床试验数据核查、加快创新药审评审批等,全面支持创新药的发展,2009年至2018年,一类上市新药已达20个。到了2018年,已有150余个国产一类新药申报临床,35个一类新药上市,50家以上药企具备基于生物和化学的现代化研发部门,21家企业药品销售额超过百亿元,相较2008年已发生根本性的变化。特别是近几年,头部有研发实力的医药公司正牵头往改良创新、生物类似物甚至全球首创的方向进行开发,少数具有优势的品种已实现从国内出口海外市场,研发及生产水平逐渐获国际认可,快速追赶发达地区国家。


从产业需求来看,国内市场规模巨大,拥有超过上亿的65岁以上老龄人口,庞大的基数以及老龄化的加速为创新药带来了巨大的市场,并且需求逐年上升。从医疗卫生水平来看,国内仍然存在很大的提高空间,目前国内医疗卫生支出占GDP比例为6.2%,人均健康支出为426美元左右,与发达国家相比差距仍然较大,根据国家政策的规划,未来相关指标将向发达国家看齐。从医疗支付体系来看,我国医疗系统市场化程度较低,主要依靠国家医保进行保障,因此政府对于价格标准制定的参与度较高。


目前,我国创新药行业处于高速发展期,申报的品种数量正在逐年增加。例如2018年新申报的国产新药IND(新药研究申请,新药在被用于人体临床试验之前,申请者必须向FDA递交新药研究申请)数量已经达到300个以上,这些申报的品种预计将于3-5年以后逐步获批上市。未来,通过人才引进和技术突破等多重利好的落实,中国在创新药研发多个领域与发达国家的差距将逐渐缩小,国内市场每年获批的创新药数量将呈大幅增长态势。


市场预计2018年至2023年,中国创新药行业将保持18.5%的年复合增长率继续快速增长,到2023年,国内创新药市场规模将达到2500亿元人民币以上,国内创新药行业发展形势大好。


就A股市场的上市公司而言,我们统计了近十年来医药板块前10大市值公司的变化情况,可以看到,越来越多的创新药公司成为医药板块的头部企业,目前已有6家创新药公司进入医药板块市值前10大之列。此外,十年来市值前10大药企的变化很大,只有恒瑞医药和云南白药始终入选,并且属于创新药的恒瑞医药凭借创新和研发优势,市值不断上升,目前已达到4767亿元,为所有医药上市公司之首。


预计未来市值前10大的药企名单还将进一步变化,还会有更多的拥有创新能力和技术优势的创新药公司进入行列。


我们还统计了标普全球医疗保健指数前十大成份股及其总市值情况,并将其与国内龙头恒瑞、药明康德进行对比。可以看到,全球医药头部公司中多数为创新药巨头,如强生、罗氏、诺华、辉瑞等,其总市值均在万亿人民币以上,相较而言,目前只有千亿级别的国内创新药企业,未来市值成长空间仍然很大。


国内创新药行业的优势


我国企业在全球医药研发金额的占比已经达到了20%,低于美国47%的水平,但超过英国位居第二位。在当前我国医疗需求提升、监管改革深入进行的背景下,未来国内创新药企将迎来发展的黄金窗口期。

从君实生物被监管事件看创新药的投资真得谨慎


(1)中国创新药企业新药研发成本控制领先全球。国内新药研发费用远低于欧美,当前我国获批上市的新药研发费用中值约1亿元,而欧美部分肿瘤新药的研发费用中值为5亿美元。


(2)我国庞大的人口基数为创新药提供了丰富临床资源。我国肝癌、食道癌、胃癌患病人口占全球50%/49%/43%。我国总体癌症的五年生存率仅为40.5%(2012-2015),远低于美国的66%,未来还有较大空间。Frost&Sullivan预测我国生物药市场规模将年均增长16.4%至2021年的3270亿人民币,增速全球最快,届时将占全球生物药市场的17%。


(3)监管改革持续深入,新药获批速度加快。在药审改革之后,自主新药的报批周期从8年减少到了5年左右,特殊品种报批周期有望压缩到3-4年。另一方面,过程新药临床申请(IND)数量持续爆发,在报批周期缩短的背景下,国产新药每年获批的数量有望进一步增长。


(4)国内创新药企业具有后发优势。目前国内创新药企业主要以跟随式创新为主,免去了在新药研发中失败风险最大的概念验证的环节。即使自主新药上市时间落后外企3-6年,目前国内采用的Me-too替代[1]依然能够顺利实现,这主要是由于在疗效相似的前提下,自主新药的定价更低,以及本土化的营销团队更加专业所致。未来我国自主创新药的市场份额有望持续扩大。

从君实生物被监管事件看创新药的投资真得谨慎


注:[1]在原型药物础上进行的二次创新,是微创新和跟随式创新的典型代表,相对于原始创新,它的研发成本更低,失败风险更小


(5)国内创新药上市后销量好。以中国生物制药生产的抗癌药安罗替尼为例,该药2018年上市首年销量就达到12亿元,2019年销量更是达到30亿元左右。又如恒瑞医药的PD-1,上市仅6个月销量便达到13亿元。此外,信达生物、君实生物PD-1 2019年销售额分别达到10.48亿元和7.74亿元。国产创新药年销量破10亿元已逐渐成为常态。


来源: 创新药指数投资,妙投

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