普通片剂药品生产过程中的常见问题和解决方案

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片剂创始于19世纪40年代,世界各国药典收载的制剂中以片剂为最多,均占1/3以上。片剂是应用最广泛的剂型之一,造成片剂质量问题的因素更多。压片过程中,因药料性质,颗粒松紧、大小、含水量,环境的温、湿度,压片机性能等原因,可能发生粘冲、松片、崩解迟缓、裂片、片重差异大、变色或表面出现斑点等多种问题,从而影响压片操作和片剂质量,应及时分析查找原因,对症处理解决。现仅对普通片剂生产中可能产生常见问题和解决方案作介绍。


一、变色或表面花斑


片剂表面有色泽深浅不同的斑点,造成外观不合格。


1.1 原辅料颜色差别较大,制粒前未经磨细混匀,润滑剂应当细筛过筛处理。复方片剂中原辅料深浅不一,若原辅料未经磨细或充分混匀易产生花斑,制粒前应先将原料磨细,颗粒应混匀才能压片。


1.2 黏合剂用量过多、颗粒过于坚硬、含糖类品种中糖粉熔化或有色片剂的颗粒因着色不匀、干湿不匀、松紧不匀或润滑剂未充分混匀,均可造成印斑。可改进制粒工艺使颗粒较松,有色片剂可采用适当方法,使着色均匀后制粒,制得的颗粒粗细均匀,松紧适宜,润滑剂应按要求先过细筛,然后与颗粒充分混匀。颗粒过硬,有色颗粒松紧不匀;有色片剂多采用酒精为润湿剂制粒,避免淀粉浆制粒。


1.3 压片时上冲油垢较多,可在上冲加装橡皮圈防止油垢进入颗粒中,并且经常擦拭冲头和橡皮圈。漏斗与转子盘接触处,因油与粉末积存,变成油粉团,掉入花盘中造成花斑。


1.4 易引湿药物在潮湿情况下与金属接触容易变色。


1.5 干燥温度太高,将产品 烘黄,如VB1粒,氨苯粒等。加芳香油不遵守规程,直接倒入,或未加均匀,造成油浸暗斑。个别产品如钙素母片中有骨化醇怕光,如加入不均或见强光引起变色。产生色斑。


1.6 原料的因素:如阿斯匹林晶体直接压片,产生阴斑。APC片半制粒,阿斯匹林晶体直压,产生阴斑。非晶体原料如四环素碱,因批号不同,颜色深浅就不同,而且相差很大,极易色泽不均。


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二、叠片的解决方案


叠片指两片叠成一片。由于粘冲或上冲卷边等原因致使片剂粘在上冲,此时颗粒填入模孔中又重复压一次成叠片。或由于下冲上升位置太低,不能及时将片剂顶出,而同时又将颗粒加入模孔内重复加压而成。压成叠片使压片机易受损伤。


解决方法:处理好粘冲与冲头配套问题,改进装冲模的精确性、排除压片机故障。


三、裂片的解决方案


片剂发生裂开的现象叫做裂片,如果裂开的位置发生在药片的上部或中部,习惯上分别称为顶裂或腰裂.


3.1 药物本身弹性较强、纤维性药物或因含油类成分较多。可加入糖粉以减少纤维弹性,加强黏合作用或增加油类药物的吸收剂,充分混匀后压片,或加入粘合剂来增强药剂本身的吸附性,待成分搅拌均匀之后再进行压片处理。富于弹性的物料与纤维性药物例如酵母或植物性药物,本身弹性较强,解压后体积膨胀而裂片。原料为针、片状结晶,且结晶过大,黏合剂未进入晶体内部,有些结晶型药物未经过充分的粉碎,可将此类药物充分粉碎后制粒,如非那西汀、谷氨酸、异烟肼等药物晶体,粘性极弱,必须破碎晶体,才可能避免裂片。润滑剂过多,反而会影响裂片,如硬脂酸镁不可超过1%以上。个别药品,硬脂酸镁超过0.5%以上反而裂片。


3.2 黏合剂或润湿剂选择不当,用量不足粘合力不够,以及颗粒过粗过大,过细或细粉过多,致使填充容量过分不匀等原因。黏合剂或润湿剂不当或用量不够,颗粒在压片时粘着力差。黏合剂选择不当,制粒时黏合剂过少,黏性不足则颗粒干燥后细粉较多,过多时则干颗粒太坚硬,可造成崩解困难,片面麻点,故加入黏合剂要适当;如细粉过多,可筛出少许;颗粒太硬,应返工重新制粒并追加崩解剂。


3.3 颗粒太干、含结晶水药物失去过多造成裂片,解决方法与松片相同。颗粒太结实,太坚硬(必须增加压力以致裂片),颗粒细粉过多,未制结实,粘合剂不足,搅拌时间不够,筛网松紧不合适造成颗粒细粉太多。颗粒率过高,没有或细粉太少。颗粒烘的太干,水分不足造成裂片。应通过调整粘合剂的浓度与用量,改进制粒方法加以克服。颗粒中油类成分较多而减弱颗粒间粘合力,或颗粒过分干燥水分不足;一般用乙醇喷洒密闭贮存。


3.4 压片室室温低、湿度低,易造成裂片,特别是黏性差的药物更容易产生。相应调节温度、湿度系统。


3.5 细粉过多、润滑剂过量引起的裂片,粉末中部分空气不能及时逸出而被压在片剂内,当解除压力后,片剂内部空气膨胀造成裂片,可筛去部分细粉与适当减少润滑剂用量加以克服。


3.6 车速过快,片剂受压时间短,颗粒中空气来不及排除。压片机压力过大,反弹力大而裂片,压力过大,颗粒受压力增加,膨胀程度亦增加,黏合剂的结合力不能抑制其膨胀,故造成裂片,应减低压力处理。


3.7 压片室室温低、湿度低,易造成裂片,特别是黏性差的药物容易产生。调节空调系统可以解决。


普通片剂药品生产过程中的常见问题和解决方案


四、松片的解决方案


片剂压成后,硬度不够,表面有麻孔,即将其置中指和食指间,用拇指轻压就碎裂的现象。主要原因是粘性力差,压缩压力不足等。


4.1 压力不够。解决方法:增加压力。然而,对于一些特殊用途的大片要求压力较大,其压力要求达到压片机压力上限或者超出压力上限的,需要定制大压力的相应规格的压片机。压力较小,未压结实。调压器未锁紧造成松动,下压轮下移。换批后未调整压力。可调节压力、检查冲模是否配套完整、调整车速、勤加颗粒使料斗内保持一定的存量等方法克服。


4.2 受压时间太少、转速快。相应延长受压时间、增加预压、减低转速。开快车压片,速度过快,颗粒未装够。压轮磨损也会造成松片。


4.3 多冲压片机上冲长短不齐。解决方法:调整冲头。


4.4 长期未加颗粒,漏斗中颗粒太少。属于漏斗方面的原因:漏斗堵塞,颗粒不下,堵塞原因;有异物:如布片,木片、片子、大块颗粒等。颗粒架桥:如颗粒太湿,滑料太少,细粉太多,粉末压片等。


4.5 药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不均匀。可将药物粉碎过100目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压力、增加油类药物吸收剂并充分混匀等方法加以克服。


4.6 黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当,使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀,粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量,改进制粒工艺,多搅拌软材,混均颗粒等方法加以克服。


4.7 颗粒含水量太少,过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在颗粒干燥过程中失去较多的结晶水,使颗粒松脆,容易松裂片。故在制粒时,按不同品种应控制颗粒的含水量。如制成的颗粒太干时,可喷入适量稀乙醇(50%~60%),混匀后压片。


4.8 药料中含挥发油、脂肪油等成分较多,可脱脂或用包合工艺。部分浸膏炭化或浸膏粉细度不够,黏性降低,可采用调控颗粒中的含水量。植物纤维性颗粒,存在弹性,解压后片子膨胀。药物本身的性质。密度大压出的片剂虽有一定的硬度,但经不起碰撞和震摇。如次硝酸铋片、苏打片等往往易产生松片现象;密度小则流动性差,可压性差,需重新制粒。


4.9 颗粒细粉太多,如粉末直压颗粒。颗粒的流动性差,填入中模孔的颗粒不均匀。搅拌时间不足,颗粒不够结实。颗粒粘合剂不足,粘力太弱,


4.10 润滑剂用量不足,影响颗粒流动不好。润滑剂未混合均匀。润滑剂质量不高,质重或不够细。


4.11 加料斗中颗粒时多时少。应勤加颗粒,使料斗内保持一定的存量。有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口,影响填充量。


4.12 片剂露置过久,吸湿膨胀而松片,应在干燥、密闭条件下贮藏。


五、粘冲的解决方案


压片时,因冲头和模圈上黏着细粉,致片剂表面不光、不平或有凹痕。片剂的表面被冲头粘去一薄层或一小部分,造成片面粗糙不平或有凹痕的现象称为粘冲;若片剂的边缘粗糙或有缺痕,则可相应地称为粘壁。造成粘冲或粘壁的主要原因有:颗粒不够干燥、物料较易吸湿、润滑剂选用不当或用量不足、冲头表面锈蚀、粗糙不光或刻字等。


5.1 冲头表面损坏或表面光洁度降低,也可能有防锈油或润滑油,新冲模表面粗糙或刻字太深有棱角。可将冲头擦净、调换不合规格的冲模或用微量液状石蜡擦在刻字冲头表面使字面润滑。此外,如因机械发热而造成粘冲时应检查原因,检修设备。 冲头与冲模配合过紧造成吊冲。应加强冲模配套检查,防止吊冲。


5.2 刻、冲字符设计不合理,相应更换冲头或更改字符设计。冲头凹度太深了,在顶部容易粘冲。冲头刻字太深,笔划未成圆钝形具有棱角。冲头使用已久,或保管不善,或冲头生锈。冲头揩拭不彻底,不完全干净,清洁。冲头有卷边,或破裂。


5.3 颗粒含水量过多、含有引湿性易受潮的药物、操作室温度与湿度过高易产生粘冲。应注意适当干燥、降低操作室温度、湿度,避免引湿性药物受潮等。解决办法:控制颗粒水分在2%~3%左右,加强干粒检查。颗粒水分未烘干,或部分干,部分湿,特别是沸腾连续干燥,容易造成干湿不均。沸腾床抽力较大,旋风分离器与布袋除尘器中回收细粉没有烘干。干燥温度骤然升高,使颗粒内湿外干。干燥温度过高药品分解或溶化因而造成粘冲。


5.4 润滑剂用量不足或选型不当、细粉过多,应适当增加润滑剂用量或更换新润滑剂、除去过多细粉。润滑剂用量过少或混合不匀、细粉过多。应适当增加润滑剂用量或充分混合,解决粘冲问题。对容易粘冲的药物,开始压片可以加大压力并且适当增加润滑剂,待冲头发热粘冲可以改善。


5.5 原辅料细度差异大,造成混合不均匀或混合时间不当。解决办法:对原辅料进行粉碎、过筛,使其细度达到该品种的质量要求,同时掌握、控制好混合时间。


5.6 粘合剂浓度低或因粘合剂质量原因而造成粘合力差,细粉太多(超过10%以上) 而粘冲。解决办法:用40 目的筛网筛出细粉,重新制粒、干燥、整粒后,全批混合均匀,再压片。


5.7 由于原料本身的原因(如具有引湿性) 造成粘冲。解决办法:加入一定量的吸收剂(如加入3%的磷酸氢钙)避免粘冲。


5.8 环境湿度过大、湿度过高。应降低环境湿度。


5.9 操作室温度过高易产生粘冲。应注意降低操作室温度。


5.10 压力不足,造成粘冲。调压器未锁紧。换批后未调整压力。天气潮湿。表面有少量水分附着。冷设备刚开车时容易粘冲,时间打久了,设备热了,粘冲消失。


六、片重差异超限的解决方案


片重差异超过规定范围,即为片重差异超限。


6.1 颗粒内的细粉太多或颗粒的大小相差悬殊,颗粒粗细分布不匀,压片时颗粒流速不同,导致充填到中模孔内的颗粒粗细不均匀,如粗颗粒量多则片轻,细颗粒多则片重。解决方法:应将颗粒混匀或筛去过多细粉,控制粒径分布范围。


6.2 如有细粉粘附冲头而造成吊冲时,可使片重差异幅度较大。此时下冲转动不灵活,应及时检查,拆下冲模,清理干净下冲与中模孔。


6.3颗粒流动性不好,流入中模孔的颗粒量时多时少,引起片重差异过大而超限。解决方法:应重新制粒或加入适宜的助流剂如微粉硅胶等,改善颗粒流动性。


6.4 颗粒分层。解决颗粒分层,减小粒度差。


6.5 较小的药片选用较大颗粒的物料。解决方法:选择适当大小的颗粒。


6.6 加料斗内的颗粒时多时少。加料斗被堵塞,此种现象常发生于黏性或引湿性较强的药物。应疏通加料斗、保持压片环境干燥,并适当加入助流剂解决。加料器不平衡,加颗粒速度不一以及加料器堵塞,颗粒流动不畅或者颗粒中混有纤维头等异物。


6.7 物料容器内物料存储量差异大,控制在50%以内。


6.8 两侧加料器安装高度不同,加料器不平衡或未安装到位,造成填料不均。


6.9 刮粉板不平或安装不良。解决方法:调平。


6.10 带强迫加料器的,强迫加料器拨轮转速与转台转速不匹配。解决方法:调一致。


6.11 冲头与中模孔吻合性不好,例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉,致使下冲发生“涩冲”现象,造成物料填充不足,对此应更换冲头、中模。


6.12 下冲长短不一,超差,造成充填量不均。解决办法:修差,控制在±5μm以内。


6.13 下冲塞模。下冲带阻尼的,阻尼螺钉调整的阻尼力不佳。重新调整。


6.14 充填轨道磨损或充填机构不稳定。解决方法:更换或稳固。


6.15 追求产量,转台转速过快,填充量不足。特别是压大片时,要适当降低转速,以保证充填充足。压片机震动过大,结构松动,装配不合理或重新装配;压片机设置压力过大,减小压力。


七、崩解迟缓的解决方案


一般的口服片剂都应在胃肠道内迅速崩解。若片剂超过了规定的崩解时限,即称为崩解超限或崩解迟缓。水分的透入是片剂崩解的首要条件,而水分透入的快慢与片剂内部的孔隙状态和物料的润湿性有关。


7.1 原辅料的可压性。可压性强的原辅料被压缩时易发生塑性变形,片剂的孔隙率及孔隙径R皆较小,因而水分透入的数量和距离L都比较小,片剂的崩解较慢。实验证明,在某些片剂中加入淀粉,往往可增大其孔隙率,使片剂的吸水性显著增强,有利于片剂的快速崩解。


7.2 颗粒的硬度。颗粒(或物料)的硬度较小时,易因受压而破碎,所以压成的片剂孔隙和孔隙径R皆较小,因而水分透入的数量和距离L也都比较小,片剂崩解亦慢;反之则崩解较快。干燥温度过高干燥时间过长影响颗粒过干,过硬,造成加大压力,从而影响崩解,颗粒干燥不充分或不够时间,造成粘性太强。外崩解剂用量不足或不用造成崩解不良。崩解剂未混合均匀,造成部分片子不崩解。


7.3 压片力。在一般情况下,压力愈大,片剂的孔隙率及孔隙径R愈小,透入水的数量和距离L均较小,片剂崩解亦慢。因此,压片时的压力应适中,否则片剂过硬,难以崩解。但是,也有些片剂的崩解时间随压力的增大而缩短,例如,非那西丁片剂以淀粉为崩解剂,当压力较小时,片剂的孔隙率大,崩解剂吸水后有充分的膨胀余地,难以发挥出崩解的作用,而压力增大时,孔隙率较小,崩解剂吸水后有充分的膨胀余地,片剂胀裂崩解较快。


7.4 黏合剂。黏合剂黏性太强或用量太多;润滑剂疏水性太强与用量太多。黏合力越大,片剂崩解时间越长。一般而言,黏合剂的黏度强弱顺序为:动物胶(如明胶)>树胶(如阿拉伯胶)>糖浆>淀粉浆。在具体的生产实践中,必须把片剂的成型与片剂的崩解综合加以考虑,选用适当的黏合剂以及适当的用量。粘合剂粘性太强,或选择不当。粘合剂用量过多搅拌时间太长,颗粒硬度过大内崩解剂用量太少或不足。


7.5 崩解剂。崩解剂选择不当,用量不足或干燥不够。颗粒过硬过粗,可将粗粒粉碎成20-40目筛粒,并增加崩解剂用量和减少压片机压力。另外,崩解剂的加入方法不同,也会产生不同的崩解效果。


7.6 片剂贮存条件的影响 片剂经过贮存后,崩解时间往往延长,这主要和环境的温度与湿度有关,亦即片剂缓缓地吸湿,使崩解剂 无法发挥其崩解作用,片剂的崩解因此而变得比较迟缓。贮存温度较高或引湿后,含胶、糖或浸膏的片子崩解时间可能会延长。


八、溶出超限的解决方案


片剂在规定的时间内未能溶出规定的药物,即为溶出超限或称为溶出度不合格。对于许多难溶性药物来说,这种溶出加快的幅度不会很大,尚需采取一些其他的方法来改善溶出。


8.1 研磨混合物 疏水性药物单独粉碎时,随着粒径的减小,表面自由能增大,粒子易发生重新聚集的现象,粉碎的实际效率不高。与此同时,这种疏水性的药物粒径减小、比表面积增大,会使片剂的疏水性增强,不利于片剂的崩解和溶出。如果将这种疏水性的药与大量的水溶性辅料共同研磨粉碎制成混合物,则药物与辅料的粒径都可以降低到很小。又由于辅料的量多,所以在细小的药物粒子周围吸附着大量水溶性辅料的粒子,这样就可以防止细小药物粒子的相互聚集,使其稳定地存在于混合物中。当水溶性辅料溶解时,细小的药物粒子便直接暴露于溶出介质中,所以溶解(出)速度大大加快。例如,将疏水性的地高辛、氢化可的松等药物与20倍的乳糖球磨混合后干法制粒压片,溶出度大大加快。


8.2 制成固体分散物 将难溶性药物制成固体分散物是改善溶出速度的有效方法,例如,用1:9的吲哚美辛与PEG6000制成的固体分散物粉碎后,加入适宜辅料压片,其溶出度得到很大的改善。


8.3 载体吸附 将难溶性药物溶于能与之混溶的无毒溶剂(如PEG400)中,然后用硅胶一类多孔性的载体将其吸附,最后制成片剂。由于药物以分子的状态吸附于硅胶,所以在接触到溶出介质或胃肠液时,很容易溶解,大大加快了药物的溶出速度。


九、片剂中药物含量不均匀是解决方案


所有造成片重差异过大的因素,皆可造成片剂中药物含量的不均匀。对于小剂量的药物来说,除了混合不均匀以外,可溶性成分在颗粒之间的迁移是其含量均匀度不合格的一个重要原因。


9.1 混合不均匀


混合不均匀造成片含量不均匀的情况有以下几种:


9.1.1 主药量与辅料量相差悬殊时,一般不易混匀,此时应该采用等级递增稀释法进行混合或者将小量的药物先溶于适宜的溶剂中再均匀地喷洒到大量的辅料或颗粒中(一般称为溶剂分散法),以确保混合均匀.


9.1.2 主药粒子大小与辅料相差悬殊时,极易造成混合不匀,所以应将主药和辅料进行粉碎,使各成分的粒子都比较小并力求一致,以便混合均匀;


9.1.3 粒子的形态如果比较复杂或表面粗糙,则粒子间的摩擦力较小大,一旦混匀后不易再分离,而粒子的表面光滑,则易在混合后的加工过程中相互分离,难以保持其均匀的状态;9.1.4当采用溶剂分散法将小剂量药物分散于空白颗粒时,由于大颗粒的孔隙率较高,小颗粒的孔隙较低,所以吸收的药物溶液量有较大差异。在随后的加工过程中由于振动等原因,大小颗粒分层,小颗粒沉于底部,造成片重差异过大以及含量均匀度不合格。


9.2 可溶性成分在颗粒之间的迁移 这是造成片剂含量不均匀的重要原因之一。为了便于理解,现以颗粒内部的可溶性成分迁移为例,介绍迁移的过程:在干燥前,水分均匀地分布于湿粒中,在干燥过程中,颗粒表面的水分发生气化,使颗粒内外形成了温度差,因而,颗粒内部的水分向外表面扩散时,这种水溶性成分也被转移到颗粒的外表面,这就是所谓的迁移过程。在干燥结束后,水溶性成分就集中在颗粒的外表面,造成颗粒内外含量不均。


采用箱式干燥时,应经常翻动颗粒,以减少颗粒间的迁移,但这样做仍不能防止颗粒内部的迁移。采用流化(床)干燥法时,由于湿颗粒各自处于流化运动状态,并不相互紧密接触,所以一般不会发生颗粒间的可溶性成分迁移,有利于提高片剂的含量均匀度。


十、缺角的解决方案


10.1 中模有部分损坏,上下冲与中模不配合,打出飞边。经振摇后产生缺角。上或下冲因故损坏,压出片子突出一块。虽不缺角,但也属完整度不好类型。花盘挡片板安装不当,偏高了,将片子咬缺。花盘安装不当,移前了,片子还没有完全推出来而撞缺。下冲升降调整未调整好,下冲过低,出片时撞缺了。


10.2 用大桶直接接片,片子下落距离过高。如片子下冲粘冲严重,也易缺角。


10.3 颗粒制得不好,如粘合剂不足,淀粉糊不熟,以及搅拌时间不够。颗粒过于坚硬,压出的片子易碎而缺角。生药纤维弹性较大,如处理不当,则压制片后往往经不起振摇而缺角。药物本身系晶体,特别是鳞片状晶体,由于晶体表面光滑,降低其粘合能力,即可压性较差,例如非那西汀如不破坏,极易缺角。


十一、毛边的解决方案


11.1 颗粒在烘干过程中未烘干,水分较多。颗粒在存放过程中受潮。颗粒润滑剂用量太少。


11.2 润滑剂选择不当如采用硬脂酸镁的效果就比滑石粉好。植物纤维性药材,如中草药药片富有弹性,压出片子易产生毛边现象。细粉过多,如异烟肼片的细粉超过48%以上就产生毛边。


11.3 润滑剂本身质量不合格,硬脂酸镁未打粉过筛,造成润滑不良而成毛边。


十二、飞边的解决方案


12.1 颗粒过湿未烘干,水分超过规定。颗粒吸潮,被挤压,而成飞边。空气湿度太大,使颗粒细粉迅速吸湿而被挤压,形成飞边。


12.2 整粒时加入挥发油较多,或采用吸油剂不当,或混合不够均匀,使颗粒受压时,易被挤压而成飞边。


总结


综上所述,在压片过程中,影响产品质量的因素是多方面的。因此,在生产时,不论是生产管理还是质量监控都必须落到实处。尤其是生产操作人员,必须持证上岗,做到“三懂”、“四会”,严格按照产品的工艺规程及岗位技术安全操作规则进行生产,做到及时发现问题、分析问题和解决问题,只有这样,产品的质量才能得到巩固和提高。在普通片剂生产过程中,为了避免上述出现的质量问题,必须严格遵循药品生产的相关准则,并且科学合理的采取制药工艺,从而有效的提高我国的普通片剂的生产质量。


文章来源: 毒手药王

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