南京大学揭示了PD-L1基因通过增强c-Myc活性来促进肺腺癌的机制

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尽管在肿瘤免疫治疗中使用PD-L1抑制剂来增强T细胞免疫反应显示出巨大的希望,但对于实体瘤患者,免疫检查点抑制策略是有限的。这种免疫检查点抑制策略在实体肿瘤中的机制和功效尚不清楚。


2021年4月13日,南京大学的曾科、王涛及梁宏伟共同通讯在Genome Biology 上在线发表了题为“PD-L1lncRNA splice isoform promotes lung adenocarcinoma progression via enhancingc-Myc activity”的研究论文,揭示了PD-L1基因可以通过选择性剪接产生长的非编码RNA,从而通过增强c-Myc活性来促进肺腺癌的进展。该研究结果表明,在肺癌治疗中应结合PD-L1阻滞研究PD-L1-lnc消耗。


南京大学揭示了PD-L1基因通过增强c-Myc活性来促进肺腺癌的机制


癌症是全世界人类健康的主要威胁之一,每年造成数百万人死亡。癌细胞已经开发出复杂的机制来逃避免疫监视和免疫细胞的消除。一种这样的机制涉及抑制抗肿瘤免疫力的各种免疫检查点分子的表达。在这些内在的检查点中,阻断程序性死亡蛋白1(PD-1)及其配体1(PD-L1)已被证明是治疗癌症的成功免疫疗法。


PD-L1,也称为B7-H1和CD274,是一种通常在肿瘤细胞表面表达的跨膜蛋白。PD-L1与它的受体PD-1特异性结合,PD-1在T细胞,B细胞和髓样细胞的表面表达。PD-L1与T细胞上PD-1的结合激活了下游信号传导,从而抑制了它们的增殖,细胞因子的产生/释放以及发挥细胞毒性活性的能力。


商业化的PD-L1抗体在治疗黑素瘤和血液癌(如白血病和淋巴瘤)方面已显示出巨大的成功。但是,PD-L1抑制的功效对于许多患有实体瘤的癌症患者是有限的,尚不清楚PD-L1阻断实体瘤的低效疗效的分子基础。


首先,在某些癌症中,IFN-γ不能诱导PD-L1蛋白的表达。已经显示PD-L1可以在肿瘤细胞中以不同的形式表达,包括膜PD-L1(mPD-L1),细胞PD-L1(cPD-L1)和可溶性PD-L1(sPD-L1)。考虑到只有mPD-L1可以结合T细胞表面PD-1并抑制T细胞功能,所以低水平的mPD-L1可能会导致抗PD-L1抗体的疗效不佳。


南京大学揭示了PD-L1基因通过增强c-Myc活性来促进肺腺癌的机制


与PD-L1阳性肿瘤相反,PD-L1阴性肿瘤被称为“冷肿瘤”。实际上,冷肿瘤对PD-L1阻断治疗表现出不利的反应。造成PD-L1阻断作用受限的另一个因素是,由于最初的抗原呈递较差,因此缺乏渗透到肿瘤微环境(TME)中的抗肿瘤T细胞。由于PD-L1通过靶向T细胞在很大程度上执行其功能,因此T细胞浸润水平低将与PD-L1阻断的疗效有限相关。


长的非编码RNA(lncRNA)最近在癌症研究领域受到关注。由于不能翻译为蛋白质的200个或更多核苷酸的RNA转录本,lncRNA可以从其自身的启动子,DNA的其他编码或非编码序列的启动子或增强子序列转录而成。一些lncRNA是通过转录RNA的可变剪接而衍生的,这一过程发生在超过90%的人类多外显子蛋白编码基因中。


基于多种参数,例如转录物长度,与带注释的蛋白质编码基因的关联以及与mRNA的相似性,已经发现了几类lncRNAs。最近的发现表明,lncRNA与癌症进展有关,从而使lncRNA与致癌途径和肿瘤抑制途径相互作用。与此相符,已广泛报道了lncRNA的表达在各种人类癌症中是失调的。尽管有这些发现,但是,lncRNA在癌症发展中的生物发生和调控作用仍然不完全清楚。


利用qRT-PCR,Sanger测序和RNABaseScope分析,研究人员发现人肺腺癌(LUAD)均通过替代剪接产生了长的非编码RNA异构体PD-L1(PD-L1-lnc)。与PD-L1 mRNA相似,各种肺腺癌细胞中的PD-L1-lnc被IFN-γ显著上调。体外和体内研究均表明,PD-L1-lnc增加了肺腺癌细胞的增殖和侵袭,但减少了其凋亡。从机制上讲,PD-L1-lnc通过直接与c-Myc结合并增强c-Myc转录活性来促进肺腺癌的进展。


总之,PD-L1-lnc通过直接结合c-Myc和激活c-Myc转录活性而促进LUAD细胞增殖和侵袭,但减少细胞凋亡。这项研究确定了PD-L1-lnc-c-Myc轴是人类LUAD进展的新机制。


文章来源: iNature Life

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